Thời Lý - Trần, địa bàn hai huyện Thanh Sơn và Thanh Thủy ngày nay cùng thuộc đạo Lâm Tây.

Năm Quang Thuận thứ 10 (1469), vua Lê Thánh Tông cho định lại bản đồ toàn quốc, đổi gọi là huyện Thanh Nguyên (清源) thuộc phủ Gia Hưng, tỉnh Hưng Hóa.

Tới thời Mạc Phúc Nguyên (1547-1561) do kiêng huý chữ Nguyên nên đổi làm huyện Thanh Xuyên (清川).

Đời Lê Trung Hưng, do kiêng tên tước của Thanh vương (清王) Trịnh Tráng (1623-1657) nên đổi viết thành 青川 (vẫn đọc là Thanh Xuyên, từ "thanh" này nghĩa là màu xanh, khác với "thanh" trên đây có nghĩa là trong, sạch).

Năm Minh Mạng thứ 14 (1833) tách huyện Thanh Xuyên làm 2 huyện Thanh Sơn và Thanh Thủy. Tên huyện Thanh Thủy có từ đó.

Ngày 8 tháng 9 năm 1891, Toàn quyền Đông Dương ra nghị định thành lập tỉnh Hưng Hóa mới, huyện Thanh Thủy thuộc tỉnh Hưng Hóa mới, bỏ tổng Cự Thắng, sáp nhập thêm tổng Tinh Nhuệ của huyện Thanh Sơn.

Ngày 5 tháng 5 năm 1903, tỉnh Hưng Hóa đổi tên thành tỉnh Phú Thọ (theo tên của thị xã Phú Thọ nơi đặt tỉnh lỵ), huyện Thanh Thủy thuộc tỉnh Phú Thọ.

Sau năm 1945, thống nhất gọi các phủ, châu, huyện là huyện, bỏ cấp tổng và tiến hành hợp nhất các làng nhỏ thành xã, huyện Thanh Thủy khi đó gồm 15 xã: Bảo Yên, Đào Xá, Đoan Hạ, Đồng Luận, Hoàng Xá, La Phù, Phượng Mao, Sơn Thủy, Tân Phương, Thạch Đồng, Trung Nghĩa, Trung Thịnh, Tu Vũ, Xuân Lộc, Yến Mao.

Năm 1947, huyện Thanh Thủy cùng 4 huyện hữu ngạn sông Thao khác của tỉnh Phú Thọ sáp nhập vào khu 14.

Đến tháng 2 năm 1948, khu 14 hợp nhất với khu 10 thành liên khu 10, huyện Thanh Thủy lại trở về tỉnh Phú Thọ.

Ngày 26 tháng 1 năm 1968, Uỷ ban thường vụ Quốc hội nước Việt Nam Dân chủ Cộng hòa ra Nghị quyết số 504-NQ/TVQH hợp nhất hai tỉnh Phú Thọ và Vĩnh Phúc thành tỉnh Vĩnh Phú. Huyện Thanh Thủy chuyển sang thuộc tỉnh Vĩnh Phú.

Ngày 5 tháng 7 năm 1977, Hội đồng Chính phủ ban hành Quyết định số 178-CP[2] ngày 5 tháng 7 năm 1977 của Hội đồng Chính phủ, huyện Thanh Thủy hợp nhất với huyện Tam Nông thành huyện Tam Thanh.

Tháng 4 năm 1997, huyện Tam Thanh lại được tách trở lại thành hai huyện Tam Nông và Thanh Thủy. Huyện Thanh Thủy có 15 xã: Bảo Yên, Đào Xá, Đoan Hạ, Đồng Luận, Hoàng Xá, La Phù, Phượng Mao, Sơn Thủy, Tân Phương, Thạch Đồng, Trung Nghĩa, Trung Thịnh, Tu Vũ, Xuân Lộc, Yến Mao.

Ngày 25 tháng 10 năm 2010, thành lập thị trấn Thanh Thủy, huyện lỵ huyện Thanh Thủy trên cơ sở giải thể xã La Phù.

Ngày 17 tháng 12 năm 2019, Ủy ban Thường vụ Quốc hội ban hành Nghị quyết 828/NQ-UBTVQH14 về việc sắp xếp các đơn vị hành chính cấp xã thuộc tỉnh Phú Thọ (nghị quyết có hiệu lực từ ngày 1 tháng 1 năm 2020)[3]. Theo đó:

• Sáp nhập 3 xã Trung Thịnh, Đồng Luận, Trung Nghĩa thành xã Đồng Trung
• Sáp nhập 2 xã Phượng Mao, Yến Mao vào xã Tu Vũ.

Huyện Thanh Thủy có 1 thị trấn và 10 xã như hiện nay.